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【湘雅历史人物】汤飞凡:他是“衣原体之父”,他是“东方巴斯德”,他来自百年湘雅
2015/11/5 16:43:16
党总支:    科室:党委宣传办    作者:曹璇绚    点击数:
  随着屠呦呦获得诺贝尔生理医学奖,在人们感到赞叹、自豪、鼓舞的同时,一个从未被遗忘的名字又一次被提了出来。他生产了中国自己的青霉素,他研究的乙醚杀菌法让中国比世界提前16年消灭天花,至今为止医学上共有10大种类病原微生物,他是发明其中一类病原微生物的中国人,也是被认为此前最接近诺贝尔奖的中国人。
  他是“衣原体之父”,他是“东方巴斯德”,他是来自百年湘雅的汤飞凡。

世界著名的医学微生物学家、病毒学家汤飞凡博士

【破解沙眼之谜,成就“衣原体之父”】

  沙眼是由沙眼衣原体引起的一种慢性传染性结膜角膜炎,因其在睑结膜表面形成粗糙不平的外观,形似沙粒,故名沙眼。沙眼如今已是可以预防与通过药物治疗的疾病,不再是导致失明的主要原因;然而在上个世纪五十年代前,中国还流传着“十眼九沙”的说法,世界上更有有四分一的人口是沙眼患者。这种初源于埃及,后广泛流行于世界各地,特别是亚洲、南美各国及太平洋诸岛的疾病,一直是致盲的主要原因,几千年来摧残着大众的健康;由于无法找出其致病的根源,难以对症下药,分离病原体的问题困扰了科学家数个世纪。
  世界上的沙眼病毒研究一直在如火如荼地进行:20年代尼古拉提出了沙眼“病毒病原说”,然而包括他本人在内,却一直未能有实验室能真正分离出沙眼病毒;1928年日本学者野口英世从沙眼材料里分离出“颗粒杆菌”并称其为病原菌,重提由微生物学创始人之一的科赫提出的“细菌病原说”,后来这个说法被汤飞凡用亲身试验,将美国保存的野口“颗粒杆菌”种进包括他自己在内的12名志愿者的眼睛里,证明它不致病而推翻。
  全世界的科学家们围绕着沙眼病原的问题争论不休,各种观点喧嚣尘上,虽然各个实验室都在竞相分离沙眼病毒,研究却因为无人成功而陷入了低迷的状态,急需要一个人来打破僵局。

1921年湘雅医学专科学校毕业的汤飞凡博士

1921年湘雅医学专科学校毕业的汤飞凡博士(右一)与同学合影。右起二是张孝骞

汤飞凡在湘雅读书时使用的校徽

1938年私立湘雅医学院西迁前汤飞凡回母校的留影。前排右1王肇勋、2肖元定、3汤飞凡;后排中张孝骞

恢复研究,初遇僵局

  1954年,新中国成立之后一切恢复与建设工作都在有条不紊地进行,这个新生的社会主义国家呈现出一片欣欣向荣的景象。当中国的烈性传染病得到了有效控制,主持着中央政府卫生部生物制品研究所和中央生物制品检定所工作的汤飞凡向卫生部提出申请,停止了一切行政职务,他要投入一场不见硝烟的战争,重新开始进行中断了20年的沙眼病毒研究。
  他心中早已制定好了研究计划,循着30年代时期自己试验观察的结果,凭借“沙眼病原体是比牛痘病毒更大的、接近立克次体的‘大病毒’,许多性质近乎鹦鹉热和鼠蹊淋巴肉芽肿病毒”的这条思路,同步进行了沙眼包涵体研究、猴体感染试验和病毒分离试验。为了保证病理材料可靠,他特别请北京同仁医院眼科专家张晓楼鉴定所选的典型病例,从这一年的夏天开始了沙眼病毒的分离工作。
  汤飞凡带着助手从同仁医院沙眼门诊取回的201例材料里,找到48例包涵体,并将包涵体归类于四种形态:散在型、帽型、桑葚型和填塞型,并记录了它们的形成和演变过程,澄清了自1907年发现眼包涵体以来的混乱认识;同时,猴体感染实验也获得了成功,并且他发现猴子与人的眼结膜解剖学构造不同,猴子患沙眼后没有瘢痕和血管翳;他们还在猴子的沙眼病灶中找到了从来没有人发现过的猴眼包涵体。
  然而,遗憾的是,尽管取得了众多成功,尽管为了试验耗尽心力,但这一年他们所进行的分离病毒尝试最终还都是失败了。

鸡胚分离,获得病毒株

  就在试验陷入僵局的时候,1951年和1953年,日本学者荒川和北村报告用幼鼠脑内接种或鸡胚绒毛尿囊接种法分离病毒成功,虽然他们的报告因为没有能够拿到病毒而未得到承认,但却给汤飞凡带来了灵感。他先重复了荒川、北村的试验,接种了2500余只幼鼠,却没有分离出一株病毒;于是他搁置了幼鼠分离沙眼病毒的可能性,改用鸡胚来分离。
  1957年7月,他重新开始分离病毒试验。他没有采用荒川的绒毛尿囊膜接种,而采用了研究立克次体常用的卵黄接种。他分析了影响病毒分离的因素,认为除了选择敏感动物和适宜的感染途径外,还需抑制杂菌生长,决定在标本中加抗生素作为抑制剂。因为当时临床上已经知道链霉素治疗沙眼无效而青霉素有无疗效还不明了,所以他选了这两种抗生素。没想到这次试验竟然非常顺利,8次试验后就分离出了一株病毒——这便是世界上第一株沙眼病毒,汤飞凡将它命名为TE8,T代表沙眼(Trachoma),E代表鸡卵(Egg),8便是指第8次试验,而后来世界上许多国家的实验室更愿意将它称之为“汤氏病毒”。
  随后,他通过翻阅大量文献资料,发现青霉素能杀死病毒,便又采取了链霉素抑菌法,取消了青霉素,加大了链霉素的量,延长了链霉素在标本中的作用时间,将病毒分离率提高至50%,在不到两个半月的时间内又连续分离出了8株病毒。

以身试毒,大获成功

  试验成功了,汤飞凡却没有急着发表成果。作风严谨的他认为,还没有达到科赫定律的要求。科赫定律要求要确定一种微生物是某种传染病的病原体,首先要能从相应的病例里分离出这种微生物,然后要能在宿主体外培养出这种微生物的纯培养,再是分离出来的微生物要能在另一健康宿主中引起典型的病变和症状,最后还要能把这种微生物从这个宿主中再分离出来。现在一、二项已经得到证实,接下来要找到一个健康的宿主植入沙眼TE8病毒,使它引起宿主患上沙眼。
  汤飞凡的原则是:“如果科学研究需要用人做实验,科学研究人员就要首先从自己做起。”1957年的除夕,他再次以身犯险,要求助手将病毒滴入自己的一只眼睛里。几天后这只眼睛果然红肿起来,形成了典型沙眼。
  为了观察全部病程,汤飞凡冒着失明的危险,带着这只红肿发炎的眼睛坚持工作了40天,记录了沙眼完整的病程,证实了TE8的沙眼致病性,才接受医生的治疗。
  沙眼病毒分离成功的结果一经发表,长期低迷的沙眼研究一下子就被推上了高潮,英国、美国、沙特阿拉伯、以色列等国家和地区的医学者们也纷纷使用汤飞凡的方法,相继分离出沙眼病毒。有了病原体便可进行系统的、深入的研究,从而确定了沙眼和鹦鹉热及鼠蹊淋巴肉芽肿的病原体同属于介于细菌与病毒之间的一组微生物。这导致了微生物分类的重大变革,增加了一个衣原体目,沙眼病毒正式改名为沙眼衣原体,而汤飞凡也当之无愧地被称为“衣原体之父”。

【“东方巴斯德”,热血写就传奇】

  成功分离沙眼病毒是汤飞凡最令世界瞩目的一项成果,然而这却并不是世界第一次认识汤飞凡。早在抗日期间,他在最艰苦的环境下生产出最优质的中国的青霉素就已经使许多国家的学者们惊叹;更不要提在求学期间,他的才干受到了导师们的一致青睐,哈佛大学著名细菌学家秦思尔教授曾说:“这个世界上真正认真读书的人,除了我,汤飞凡可以算一个。”
  抗日战争时期,筹建昆明卫生防疫处;抗战胜利后,重建中央防疫处,并创建了中国最早的抗生素生产研究机构和第一个实验动物饲养场;解放后,主持中央生物支配检测所工作,汤飞凡是名副其实的中国第一代医学病毒学家,中国生物制品事业的奠基人。
  以“东方巴斯德”为目标,生产了中国自己的青霉素、狂犬疫苗、白喉疫苗、牛痘疫苗、卡介苗和丙种球蛋白,以及世界首支班疹伤寒疫苗的汤飞凡其实并不是个“天才”,回顾他求学、工作的历程,人们发现他更多的是一个认真踏实勤奋的“实干家”,是一个赤诚热血的中国人。

著名科学家李约瑟教授在英国《自然》杂志上对汤飞凡主持的昆明中央防疫处所作的介绍


1981年国际沙眼防治组织授予汤飞凡的金质沙眼奖章,表彰他对沙眼病原的分离与确认

20世纪50年代汤飞凡摄于北京卫生部生物制品研究所

少年有梦,立志学医成为“东方巴斯德”

  汤飞凡的老家在湖南醴陵汤家坪。汤家虽然家道中落,从祖辈至今却都是读书人,他童年随父亲在私塾读书,多接触维新、改革的思想,目睹了国人“东亚病夫”的状态,便立志要成为一名医生。于是在湖南湘雅医学专门学校成立后,他毅然从甲种工业学校退学,准备进入湘雅医学专门学校学医。
  然而从乡下走出来的少年汤飞凡并没有学过英语,在湘雅入学考试中他向主考的胡美医师提出了暂免英语考试,胡美有感于这个年轻人的决心与勇气答应了他的请求,最后汤飞凡以优秀的成绩被破格录取。
  在长沙湘雅医学院读书时,他就一直都对微生物学有着浓厚的兴趣,并将法国的巴斯德和德国的科赫两位微生物学家当成了他最崇拜的偶像。日本有个北里柴三郎是科赫的学生,因有重要发现被称为“东方的科赫”,汤飞凡便对人说:“中国为什么不能出一个‘东方的巴斯德’呢?”
  当时世界上最先进的医学知识文献都由英语书写,要攻下起步不久的细菌学就必须有良好的英语水平。为了推翻拦在前行道路与知识之间的最后一堵墙,入学湘雅后汤飞凡花了一年时间苦学英语,一本厚厚的英语字典被翻破,为此他的视力也一落千尺,一个暑假之间就戴上了厚重的眼镜。有一次放假回家,他没戴眼镜竟然将迎面走来的大伯错认成自己的父亲。
  辛苦没有白费,经过7年的扎实学习,汤飞凡以优秀的成绩成为湘雅医学院首批毕业生之一,随后进入北京协和学习一年后兼任助教,并获得哈佛医学院的奖学金,前往美国跟着著名细菌学家秦思尔教授深造。

赤子之心,回国发展医学教育事业

  在哈佛的研究工作进展十分顺利,作为病毒学领域的拓荒者,汤飞凡完全沉浸在学术活动中,开垦这片少有人涉足的宝藏矿山,直到1928年,曾任湘雅医学专门学习校长、以公医思想深刻影响了汤飞凡的颜福庆先生给他寄来了一封信。
  没有提到丰厚的报酬,也不曾说回报将是什么,颜福庆的来信只写了中国医学艰难前行的现状,希望他能回国发展祖国的医学教育事业,邀请他来中央大学医学院任教。汤飞凡二话没说便从渐入佳境的美国研究生活中脱身,听从祖国的召唤,于1929年春回到上海,就任中央大学细菌学副教授。
  从零开始建设细菌学系,汤飞凡把自己的显微镜也捐了出来,又通过私人关系多方寻求支援,才勉强装备起了一个简单的实验室。除了教学,他也没有忘记成为“东方巴斯德”的理想,利用简单的设备开始了研究工作。
  1932年医学院独立为上海医学院,汤飞凡升为正教授,并应聘兼任当时中国最为先进的上海雷士德医学研究所细菌学系主任,除了继续研究病毒外,同时进行了不少传染病病原学工作。从这个时刻起,他就开始了对沙眼的研究,并且有了自己初步的看法。除此之外,他也对当时流行的流行性腮腺炎、流行性脑膜炎、流感、致病性大肠菌肠炎等进行研究,短短几年,他发表了有价值的论文20余篇,研究路途可谓一帆风顺。

白手起家,研制中国的青霉素

  1937年9月,侵华日军进攻南京,上海随之沦陷。“做了亡国奴,研究出再好的东西又有什么用!”一直怀着一颗赤诚的爱国之心的汤飞凡再也无法坐在租界里偏安一隅,他选择投身抗日,加入了中央防疫处这一集防疫、微生物研究和药品研制的全国性机构中,随后中央防疫处迁往昆明,他作为所长开始正式带领着一批年轻的学者,主持防疫处工作,在后方为抗战生产急需的血清和疫苗。
  战火纷飞的岁月中,中央防疫处的研究人员们在深居内地的云南地区,也坚持阅读世界各国的学术资料,交流讨论世界微生物学的发展情况。每周,汤飞凡都在自家举行读书会进行文献讨论,也正是通过这样的文献讨论会,拉开了我国研制青霉素的序幕。
  汤飞凡在《吾国自制青霉素的回顾与前瞻》一文中写道:“民国三十年秋,昆明中央防疫处文献会之某次周会内,曾由魏曦技正报告:关于Abraham, Chain和Florey诸氏在Lancet杂志上,所发表对于青霉素或盘尼西林之研究一文,据称青霉素,既无毒质,且具充分杀菌效能,对于战争必有莫大贡献。因此引起吾人深切之注意,同时以青霉素既系霉菌所产之物,则其制造,自属生物学制品范围之内,是以吾人深欲一为试探。”
  制造青霉素首先要找到能产生青霉素的青霉菌。受云南霉豆腐制作方法的启发,汤飞凡号召研究员们从旧衣、家具、水果等等一切可能之处收集霉菌,涂布到培养基上,寻找纯种霉菌。终于一次偶然的机会,他们从一名工作人员鞋子的霉菌上提取出了令人满意的结果。
  分离菌种的工作从1941年冬一直进行到1944年春,经过上百次试验,共获得帚状霉菌40余株,能产抗生素的有11株,据研究员回忆“以汤飞凡所长分离的菌种为最佳”。
  1944年9月5日,中国自行研制的青霉素在昆明高峣村诞生。第一批出品仅5瓶,每瓶5000单位,其中两瓶送往重庆,两瓶分送英、美两国鉴定,均获好评,随后大量投入生产,甚至能供欧美的盟军使用。
  当时《自然》杂志中有一篇关于中国中央防疫处的特写:“这个工厂只有一台锅炉,而且常漏,不安全,每晚用毕都要检修……就靠它,解决了所有的器皿消毒和蒸馏水供应等。”,“这里还有一个小型的青霉素车间……汤博士的工厂保持了高水平,虽然没有自来水,但他的马厩和动物房都非常清洁。他有一个效率高的培养、分装和检定系统。尤其有趣的是,他有一个自己的玻璃厂,能制造各种中性玻璃器皿。”
  就在这个简陋到没有自来水的“工厂”里,汤飞凡不仅生产了中国自己的青霉素、狂犬疫苗、白喉疫苗、牛痘疫苗,以及世界首支班疹伤寒疫苗;还培养了一批中国未来微生物学、免疫学的骨干。

硕果累累,构建新中国卫生防疫长城

  从昆明到北京,从中央防疫处到中央防疫实验处,汤飞凡一刻不停地投入与传染病的战斗、与细菌病毒的战斗,甚至还要一次次白手起家重建实验室,同时兼顾生产,在1946 年春天恢复了牛痘苗需制品的生产,并支援解放区牛痘10万支。中央防疫实验处北平的新址建成后又增加了青霉素介苗和丙种球蛋白的生产。
  1949年5月,汤飞凡的老师、前湘雅医学专门学校教务处长、美国医师胡美许以优厚待遇,再次邀请他携夫人赴美工作,亲友们甚至为他买好了赴美的机票。然而上飞机前,他却对妻子说:“去为外国人做事,我精神上不愉快。我是炎黄子孙,总不愿背离自己的祖国,我要为自己的国家服务!”他再一次放弃了优厚的待遇与出国的机会,撕碎了飞机票,投入了新中国的卫生防疫事业。
  解放后,防疫处改名为中央政府卫生部生物制品研究所,汤飞凡任所长。1951年兼任新成立的中央生物制品检定所所长。建国伊始,卫生部门最紧迫的任务是控制传染病流行,保障疫苗供应。汤飞凡集中精力组织大规模生产和解决各种技术问题,在全所努力下1951年产量比1949年增加7倍,1952年又比上年增加13倍。
  1949年10月原察哈尔省北部鼠疫流行,而国内没有鼠疫减毒活菌苗,从苏联进口也不能满足控制疫情的需要。汤飞凡亲自领导一个组突击研制,只用了两个多月,就制造出菌苗900余万亳升。
  共和国成立后遭到西方国家的封锁,转向与亚非拉国家建立邦交。非洲和中美洲许多地区黄热病流行,到这些地区开展工作的人员需注射黄热病疫苗。汤飞凡用1947年从美国获得的无毒病毒株17-D,制出了国内黄热病疫苗。
  为了扑灭天花,中国50年代就实行普种牛痘。因为使用了汤飞凡研究出来的乙醚杀菌法,中央政府卫生部生物制品研究所在简陋的条件下迅速增加了痘苗产量,1949年底,每天产量已超过10万支。最终,中国在1961年就消灭了天花,比全球消灭天花早16年。
  中国麻疹广泛流行,于冬春之际发病率和死亡率极高;而俗称小儿麻痹的脊髓灰质炎发病率也超过万分之一,常有暴发流行。在成功分离出沙眼病毒后,汤飞凡根据上级指示的放弃学术问题、为人民服务的要求,将研究的重点转移到祖国和人民都迫切需要解决的麻疹和脊髓灰质炎的预防问题上。1958年,汤飞凡指导吴绍元分离出我国第一支麻疹病毒M9,制备出的麻疹活疫苗很快开始在北京的幼儿园内试用。

【非凡成就,精神长存】

  自1954年恢复研究工作以来,汤飞凡眼看着一个又一个恶性传染病被攻下,一批批年轻人在他的手下茁壮成长,十分高兴地对夫人说:“到底是在新社会,我这一生从来没有在这样短的时间里顺利地作出这么多工作。”
  谁知就在一切欣欣向荣之时,一场席卷文化教育届的“拔(资产阶级)白旗运动”牵连到了一门心思搞学问的汤飞凡身上。这位前途无量的学者、医学病毒学的战士,由于不堪忍受屈辱,在1958年9月30日清晨自杀身亡。原本和世界并驾齐驱的中国防疫生物制品业失去了中流砥柱,一时间也停滞不前,让后人常常感叹:“出师大捷身先死,长使他人泪满襟”。科技史权威李约瑟爵士也致信北京生物制品研究所表达哀思,称赞汤飞凡是“全人类的朋友”、“杰出的科学公仆”、“预防医学领域里的一位顽强的战士”。
  英雄已逝,然而他的名字与精神却永存。
  1970年,国际上将沙眼病毒和其他几种介于病毒和细菌之间的、对抗菌素敏感的微生物命名为衣原体,汤飞凡被称为“衣原体之父”。
  1980年6月,中国眼科学会收到国际眼科防治组织(IOAT)的一封短函:由于汤博士在关于沙眼病原研究和鉴定中的杰出贡献,IOAT决定向他颁发沙眼金质奖章。
  1982年11月中国科学院追授汤飞凡的沙眼病毒研究以二等科技成果奖。
  1992年11月22日国家邮电部发行了汤飞凡纪念邮票,以纪念我国这位世界上最早发现沙眼病毒的著名专家。
  直至今日,国际上最权威的微生物学教科书Bacterial infections of humans:epidemiology and control ( Alfred S. Evans, Philip S. Brachman 编著),病理学教科书 Robbins and Corton Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed (Kumar 等编著)上,任何关于衣原体的综述,都写到了 Dr. Tang, 这个必须镌刻在世界医学史上的中国人。

20世纪50年代汤飞凡与夫人何莲(左)、儿子汤声闻合影

1957年汤飞凡当选为中科院院士证书

纪念邮票汤飞凡

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