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袁凯教授团队在《Nature Communications》发文揭示抑癌基因ARID1A缺失激活内源性逆转录病毒HERVH调控基因转录的新机制

发布时间:2022-06-21党总支:第四党总支科室:临床生物样本中心作者:点击量:

      近日,中南大学湘雅医院精准分子医学研究所研究员、临床生物样本中心主任袁凯课题组在国际知名期刊 《Nature Communications》 (IF=14.919)上发表题为“ARID1A loss derepresses a group of human endogenous retrovirus-H loci to modulate BRD4-dependent transcription”的研究论文,揭示了抑癌基因ARID1A缺失通过激活一组内源性逆转录病毒元件HERVH,从而调节BRD4依赖的基因转录。该研究提示内源性逆转录病毒HERVH有望成为治疗结直肠癌的新靶点。袁凯教授为该论文的独立通讯作者,湘雅医院博士后俞春红和中南大学2018级博士研究生雷晓云为共同第一作者,湘雅医院肿瘤科为第一完成单位。该研究得到了湘雅医院皮肤科陈翔教授、印明柱教授和精准分子医学研究所付凯教授的大力支持。


      通过多组学数据分析,袁凯课题组发现部分转座元件在结直肠癌组织中异常激活,尤其是与多能性相关的内源性逆转录病毒元件HERVH。在HERVH高表达的结直肠癌细胞系中敲低HERVH能引起细胞生长的抑制和凋亡。同时,利用结直肠癌病人手术组织样本建立的肿瘤类器官模型,也观察到敲低HERVH引起的类器官生长抑制和凋亡,提示这些结直肠癌细胞的存活依赖于HERVH。机制研究发现HERVH的激活与多种抑癌因子的突变相关。敲除ARID1A可显著升高HERVH的表达水平,该过程依赖于ARID1B的代偿性功能。同时,HERVH转录产生的RNA与BRD4分离相存在共定位,并参与调控BRD4蛋白的聚集及其基因转录功能。总之,该研究揭示了ARID1A调控HERVH的关键作用,异常激活的HERVH通过调节BRD4依赖的转录促进肿瘤的发生发展,提示HERVH可能是结直肠癌治疗的潜在靶点,相关发现已申请发明专利。


原文链接:https://doi.org/10.1038/s41467-022-31197-4

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责编:严丽 罗闻
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