编者按：药品的不良反应（ADR）监测工作是药品监督管理工作的重要组成部分，是各级药品监督管理部门和卫生行政部门保证公众用药安全、促进合理用药的重要职责，同时也是一个国家药品监督管理水平和社会进步与发展水平的重要标志。我国的ADR监测工作在走过20年发展历程后，即将进入一个高速起飞的阶段，因此我们有必要认真总结过去、分析当前所面临的形势和存在问题，并在此基础上深刻思考以明确未来监测技术工作的方向。
根据2004年3月国家食品药品监督管理局（SFDA）和卫生部联合颁布的《药品不良反应报告和监测管理办法》，国家药品不良反应监测中心在国家食品药品监督管理局的领导下，承办全国药品不良反应监测技术工作，包括：①全国ADR报告的收集、评价、反馈和上报；②对省级ADR中心进行技术指导；③国家ADR信息资料库和监测网络的建设与维护；④组织ADR宣传、教育、培训和信息刊物的编辑、出版；⑤ADR监测的国际交流；⑥组织ADR监测方法的研究。据此，国家ADR监测中心的工作目标是通过建立覆盖全国范围的ADR技术监测网络体系，建立健全ADR监测技术工作的有效方式，点、线、面相结合，最大程度广覆盖，实时掌握安全用药信息，构建用药安全紧急通道，从整体上全面提升我国对ADR的发现、报告、评价及控制的能力，以及应对突发、群发不良事件的能力，最大限度地避免药源性疾患或严重不良事件的发生，以保障国民的健康利益，促进医药经济健康发展．
要达到以上目标，我们必须依托三个体系，即法规体系、组织体系和技术体系。法规体系是我们开展ADR监测工作的强有力依据。经过20年的努力，目前我国己形成了一套较为完整的ADR监测法律法规体系，《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品不良反应报告和监测管理办法》，分别从法律、法规、规章这三个层级为ADR监侧提供了依据；组织体系在机构和人员上保证了ADR监测工作的顺利开展。该体系包括：行政监管体系和技术监督体系。行政监管体系是由国家食品药品监督管理局、省级药监局、地市及县级药监局的安监机构和人员组成的行政监管序列，而技术监督体系是国家ADR监测中心、省中心及省级以下ADR监测机构组成的技术监督序列。组织体系中的这两大序列相互依托、相互促进，共同搭建了ADR监测的管理工作平台；技术体系包括ADR监测的相关技术和专业以及掌握这些技术的专业人员和专业机构，他们所共同构成的技术体系为ADR监测工作提供科学方法、手段和人力资源。因此，我们必须坚持以法规体系、组织体系、技术体系为依托，为我国的ADR监测搭建坚实的工作平台，创建良好的工作环境。
根据职责和目标，全国ADR监测的技术工作的主要任务是，在法规、组织和技术这三个体系的基础上，建立和完善报告体系、评价体系和服务体系。报告体系可视作原材料的收集过程，评价体系是对原材料进行加工处理，而服务体系就是我们最终提供给政府及全社会的产品。这三个体系相互之间有着密切的联系，它们相互作用、相互影响、相互促进。具体而言，报告体系是评价体系和服务体系的基础，评价体系是服务体系的依据，也是联系报告体系和服务体系的纽带，服务体系是整个ADR监测工作的最终体现，“服务于大众．服务于政府，服务于全社会”的理念是我们始终应当牢记的。此外，我们还应当对体系的建设和运行效率进行系统评估。通过评估，对前期的工作加以回顾和评价，找出问题和不足，促进三个体系的不断加强和完善。
依据国际经验，ADR监测体系的建设和发展要经历三个阶段：初级阶段以报告体系的建设和完善为重点；发展阶段则重点充实和加强评价体系；成熟阶段的重点任务是切实抓好服务体系，将监测的成果真正服务于全社会。目前，我国的ADR监测工作尚处于初级阶段，因此报告体系的建设和完善仍是今后相当一段时间内我们的工作重点。
一、建立完善、成熟的药品不良反应报告体系
报告体系是整个ADR监测工作的基础和依据，该体系的完善与否直接关系到整个监测工作的水平和质量。因此扎实建设报告体系是当务之急。
（一）药品不良反应报告体系的建设目标是“点、线、面相结合，最大程度广覆盖”[1]。一个国家ADR报告体系的完善、成熟程度，可通过报告的数量和质量等相关指标衡量。数量指标包括报告总数及平均每百万人口的报告数；质量指标包括新的和严重病例的报告比例、各地区报告的均衡度、医生报告的比例等。根据国际经验，一个特定时间内能够监测出非预期ADR的理想系统，应该是每年收到的病历报告数不低于200~400份／百万人口。其中严重病历不少于30%，来自于医生报告的病历超过10%[2]。这个目标在短时间内可能还很难实现，但这将是我们工作努力的方向和标准。
（二）我国药品不良反应报告体系建设现状
经过十几年的努力，我国的报告体系从无到有，从小到大，尤其是近几年发展很快，取得了可喜的成绩。
1、全国ADR监测技术体系框架初步形成 截止至2002年底，我国31个省、自治区、直辖市都已成立省级ADR监测中心，机构建设与人员力量及工作覆盖面都有了长足进步；
2、ADR报告数量持续快速增长 ADR报告的数量是开展ADR监测工作的基础。2000年国家中心收到病例报告4 700余份，为前10年病例报告的总和。2001年~2003年，保持了病例报告数量持续增长的势头，并且连续3年病例报告数实现倍增。2003年，各省中心和解放军中心的报告数量普遍增加，其中北京，湖南、河南、湖北四省和解放军中心上报的报告数均超过3 000份；
3、ADR报告规范程度明显提高 病例报告的质量是进行ADR分析评价的保障。2003年初，我中心制定了《药品不良反应病例报告规范分级标准》，并将其编入国家ADR信息网络软件中。经统计，2003年ADR病例报告表的规范程度比往年明显提高，符合规范要求的病例报告达到总数的90％，为以往的4倍（2003年以前仅为20％）；
4、ADR报告远程信息网络建设步伐加快 随着ADR监测工作的开展，ADR病例报告的数量逐年上升，仅靠原始的人工收集已无法适应发展的需要，因此运用先进的信息技术手段是推进我们工作的加速器，也是我国尽快追赶先进国家的必要载体。2001年，国家中心启动了ADR信息网络建设工程。2003年11月．二期网络进入试运行，为省中心及全国30余万基层用户提供了即时在线录入上报的技术手段．信息的收集将更加及时和准确，数据利用的时效性也将大幅提高。
（三）药品不良反应报告体系现存问题
虽然我国ADR报告体系建设正在快速前进，但距建设的目标和标准还有相当差距。
1、年报告总数明显偏低 对照每百万人口的年均报告数的标准，我国2003年的每百万人口报告数不足30份，仅为标准的1／10。与先进国家相比，则差距更大，我国13亿人口，2003年全年的报告总数为36 800余份，而美国人口不足我国的1／4，这一数字已是30余万份。
2、地区报告数量差异大 2002年北京的ADR报告数为4 300余份，为相邻的某一省市的近百倍。同期，有的省市甚至为0报告。
3、医疗机构报告的力度明显不够 以ADR监测工作较好的上海市为例，2001年该市31家三级医院中有19家ADR为“零报告”[3]。据在山西省和武汉市进行的“医务人员对药品不良反应认知度调查”结果表明[4]，目前，医疗机构ADR报告率低的原因是医务人员对ADR缺乏基本常识，对ADR自愿报告体系缺乏了解，同时ADR机构建设还存在一定的问题。
4、企业报告总数和比例都偏低 对于医药企业我国实行的是药品不良反应强制报告制度，但实际执行当中，企业的报告数只占总报告数的1%，而这一比例在美国却是90%以上。
5、新的、严重的不良反应报告率偏低 目前国家ADR监测中心收到的ADR报告中，约99％为已知的药品不良反应，而真正有警戒信号提取意义的、新的严重ADR报告数仅占1%，远未达到监测体系发现信号进而开展风险管理的要求。
（四） 药品不良反应报告体系建设的影响因素
在我们这样的发展中国家，ADR制度建设尚处在初级阶段，报告人员的素质、监测人员的素质、组织机构的建设、法规的完善和执行力度，以及社会经济、法制环境、医药体制等因素都或多或少的影响着报告体系的建设。
同时，近年来我国主要依靠自愿报告方式来完成ADR的收集，该方式具有投资少、覆盖面广等优势，是国际上普遍采用的报告方式，但其自身存在着漏报率高、无法统计发生率等缺陷。如何促进、推动报告，始终是一难题。
（五）药品不良反应报告体系建设的对策及重点工作针对上述情况，面对我国当前社会经济、文明的快速发展给ADR监测工作带来的挑战，我们必须深入调研先进国家ADR监测工作的发展历程、现状和趋势，了解其法律法规要求、机构设置及职能、监测的管理模式、工作流程、运行机制、经费支持等；并对我国目前的现状开展全面调查，从而找出我国与ADR监测先进国家之间的差距；进而借鉴先进经验、结合我国实情，明确我们工作的近期及中长期目标和实施规划。
同时我们还应开展以下重点工作：①加强有效宣传与培训，利用各种渠道，广泛提高对ADR监测工作的认知度，尤其是医务人员和相应机构对《药品不良反应报告和监测管理办法》的执行力度和自觉性；②针对企业、医疗机构等不同报告主体，开展报告模式的研究，取得经验，指导全国；③继续推进信息网络建设，完成国家中心、31个分中心的二级信息网络系统建设。将国家中心与各分中心进行连接，建成统一的主干信息系统，实现业务经办的全程信息化。远期目标是与药品生产、经营企业及医疗机构进行连接，形成三级网络，实现即时的在线录入。
二、不断探索、累积经验，逐步建立和完善药品不良反应评价体系
（一）药品不良反应评价体系的作用
药品不良反应评价体系的作用主要体现在3个方面：发掘信号、提取信号、确认信号。即以报告的完整程度及报告的数量为依据发掘信号；以计算机筛选与专家经验相结合的方式提取信号；以科学的评价方法检验并确认信号，如：采取医院集中监测、处方事件监测、病例对照研究、队列研究等方法。
（二）药品不良反应评价体系建设的现状评价工作依赖于报告数量、质量的大量积累，因此，评价体系的建立必须依托于报告体系的完善和加强。目前，我们的评价工作已逐步开展，但仍处于初级阶段，主要是依靠专家和技术人员的经验性评价。现阶段，我们的评价工作首先是由报告者、报告单位、省中心、国家中心对单份ADR报告进行关联性评价：在此基础上，根据收集到的所有ADR报告，对品种进行分析，初步提取信号，尔后进行通报及重点监测。我们还组织开展了一些评价研究，如“双黄连注射剂的安全性研究”、“马兜铃酸的安全性文献评价”、“非甾体抗炎药的ADR流行病学研究”等，都取得了一定的经验和成效。与此同时，省级ADR监测中心也在开展相关课题的研究，例如，北京中心进行的“葛根素注射液安全性评价”；江苏中心开展的“药品不良反应监测、预警的示范研究”；上海中心开展的“中老年健康和用药基础数据调研”等。
（三）药品不良反应评价工作的困难和问题
首先，由于报告数量的不足以及报告质量的欠佳，即评价工作原材料的缺乏，令我们“巧妇难为无米之炊”；其次，由于评价工作存在如下特点，使得工作开展的难度大大增加。
1、复杂因素多 对健康造成伤害只是最终反映出来的现象，在这背后有很多因素，可能是药品本身的不良反应，也有可能是质量问题或假药问题，还有可能是药物的临床使用问题，如处方错误、配方错误等，这样就使得药品不良反应评价工作的干扰因素非常多。
2、专业技术强 评价工作要实现的是信息转化器的功能，即将报告内容转化为有效信息，这就决定了它有着极高的专业技术含量，是多学科的系统整合。而评价工作所需要的专业知识和人才，恰恰是我们目前的薄弱环节。
3、经费投入高 因为大多数上市药品的ADR发生率低，且如前所述存在若干不确定因素，因此要明确其中的因果关系，往往需要做大样本的研究，有时仅做一项研究还未必能达到预期效果，这样必然导致资金投入多。例如：国家中心开展的“双黄连注射剂的回顾性研究”的课题，对六省市4000余例使用了该制剂患者的不良反应发生率和发生类型进行了统计和分析，仅是药品与其不良反应因果关系的初步研究，经费投入也要几十万元。
4、时间周期长 为了确保药品上市后评价的科学性，有时需要进行前瞻性的、大样本量的研究，因此也就需要较长的周期。
三、完善药品不良反应评价体系的对策
根据评价工作自身的特点，针对目前我国药品评价工作开展的现状，以下措施是完善评价体系的重要环节。 1、培养专业技术人员 从ADR监测工作的重要性和长期性来看，需要加强专业技术人才的培养，开展多种形式的教育培训工作，且有必要加强学科建设，如将ADR监测作为一门课程，纳入在校大学生和研究生的教育以及在职医务人员继续教育之中。
与此同时，还应建立专家库、顾问委员会等，吸纳各相关领域专家学者加入这项工作，充分利用外脑的巨大能量。但问题是目前国内从事药物流行病学、药品上市后监测、药品评价的专家还为数不多。
2、搭建技术平台 在全国现有的技术力量和经验优势的基础上，搭建专项研究平台，如药品对肝脏、肾脏毒性的临床研究基地、变态反应研究基地、药物流行病学研究基地、ADR监测管理学研究基地等。
3、深入进行评价方法学研究 目前，我国对于评价方法学的认识和掌握尚处于初级阶段，缺乏一套真正符合中国国情的科学评价方法，还需进行不断的大胆尝试和深入探索。在这种情况下，我们将加强学习、交流与合作，充分整合各方力量，开展评价方法学的研究。
4、积极推进计算机应用系统研究 与科研单位通力合作，开发可支持评价业务开展的相关系统，如报告分级系统、预警系统等。这些系统是建立在一定的科学分类和数学模型的基础之上的，需要进行大量的探索和实验，可以以课题项目的形式完成。
5、开展评价组织模式研究 国家药品不良反应监测中心作为上市后药品再评价的主要技术支撑单位，受相关条件的制约，无法自己开展所有上市药品的评价工作，而是应发挥技术体系领头人的作用，创造条件，以有效的组织形式搭建药品评价的平台，培训评价人才，充分整合国内现有资源，组织、引导全国的科研队伍进行药品评价工作。
四、牢固树立服务观念，加强服务体系的建设国家ADR监测中心，作为技术权威部门应充分做好为政府监管部门、为专业人员、为广大患者、为全体社会公众服务的工作
（一）为政府监管部门的管理和决策提供技术和信息支撑
1、对于高风险品种，及时提供科学数据和技术评价意见，以便为行政监管部门采取相应措施（如修改说明书、暂停使用、召回风险产品、撤销批准文号等）提供依据。
2、及时提供上市药品安全的相关数据和信息，为政府监管部门掌握动态、制定政策提供信息保障。
3、从技术角度制定应急预案，配合国家食品药品监督管理局及相关部门应对公共卫生突发事件。
（二）为医疗机构、药品生产和经营企业、ADB监测机构的专业人员提供技术服务
1、为省中心提供技术支持和人员培训，最大限度的发挥他们的作用。省级中心是开展全国ADR监测工作的基础力量和重要力量，国家中心应做好对省中心的指导和帮助．加强基层工作；
2、对新发现的风险产品，及时以各种渠道告知专业人员，帮助他们在使用中归避风险，合理用药；
3、对医生、药师进行ADR监测培训，并与他们建立起长期持续的沟通和交流；
4、探索医疗机构和企业的监测模式，为其提供方便、快捷的报告渠道和报告手段。
（三）为患者和社会公众的服务
由于在药品的消费领域存在着严重的信息不对称现象，患者与医药专业人员相比，处于绝对的信息弱势地位，因此作为国家政府的技术部门有责任为患者提供尽可能多的信息，以便患者在选择、购买药品时，能有一定的信息保障。随着社会的不断进步和人们对生命质量和自身健康的日渐重视，社会公众对医药产品信息、尤其是安全性信息有着越来越强烈的渴求，而且保证公民的知情权也是一个国家民主化进程的重要标志。时代及社会迫切要求我们提供透明、高效、及时的信息服务。为此，我们必须加大宣传力度，提高社会公众对ADR监测工作的认知度；同时，办好国家ADR监测中心网站和刊物，保证信息传递的畅通、有效。
（四）为其他相关机构的服务，加强交流合作、实现信息共享
1、与国内其他政府部门、科研院校、社会团体等建立紧密的横向联系，加强交流与合作；
2、与WHO的药品不良反应监测中心以及其他国家的相关部门进行有效的沟通与交流，互通有无，实现信息共享。
在建立和完善以上报告、评价、服务体系的基础上，国家中心还应对体系的运行效果进行自我评估。定期的系统评估是保证整个体系有效工作的重要手段。通过科学的评定体系运行是否有效等，促使整个监测体系工作效率和效果的改善。
五、结语
根据ADR监测的国际发展趋势及我国全面建设小康社会的战略目标要求，针对我国ADR监测工作起步晚，机构设置、监测手段、人员结构等落后的现状，我们必须在深入调查研究的基础上，明确发展方向，制定阶段发展目标和实施规划，进而抓住重点，采取有效措施，尽快构建以法规体系、组织体系和技术体系为依托的，以报告体系、评价体系及服务体系建设为内容的，以“点、线、面相结合，最大程度广覆盖”为指导思想的ADR监测体系，从而不断提高对人民用药安全的保障水平。
（国家药品不良反应监测中心）
