红叶是中南大学某系的一名19岁大学生，她学习非常刻苦，平常沉默少言，不大爱跟同学打打闹闹，其实在红叶的心里有一个羞于与同学分享的秘密，那就是她从小就得了一种病：癫痫。通常一个月会发几次，这个病发作起来没有规律而言，红叶整天担心自己会在同学面前发病。除了把自己埋没于繁重的学习中，她偷偷地按照报纸上打的广告买药吃，父母在家乡更是四处打听治癫痫的祖传秘方，不惜一切给她买了送过来。进入大三后，红叶病情愈来愈差，逐渐从几天发一次到一天发几次，在同学躲闪、歧视的眼光中，红叶瘦了许多，记忆力也下降不少。在湘雅医院神经内科门诊，医生问她这几年都吃了些什么药，红叶说：“就是一些祖传秘方和广告上的**”。由于无法判别药物确切的成份、剂量，医生建议她把这些药送到药剂科药物浓度监测室进行化验，结果发现仅含有少量抗癫痫药成份，红叶的癫痫控制不好完全是因为剂量未达到而造成的。

    湘雅医院神经内科主任肖波教授从事癫痫研究近三十年，承担国家自然科学基金、教育部优秀青年教师基金等科研项目14项，多次获得部、省级成果奖。对于红叶辗转的就病经历，肖教授说，癫痫的诊断并不难，最突出的问题是用药不规范。

    我国癫痫的患病率为0.70％ ，活动性癫痫患病率为0.46％，治疗缺口为6.48％。如果按照0.70％估算，我国约有癫痫患者900万，其中约500万未曾接受治疗或未经过正规的治疗。癫痫是一组由已知或未知病因所引起，脑部神经元高度同步化且常具自限性的异常放电所导致的综合征。以反复、发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征。由于异常放电神经元的位置不同，放电和扩散的范围不等，患者发作可表现为感觉、运动、意识、精神、行为、自主神经功能障碍或兼而有之。每次发作称为痫性发作，持续存在的癫痫易感性所导致的反复发作称为癫痫。在癫痫中，由特定症状和体征组成的，特定的癫痫现象称为癫痫综合征。难治性癫痫是指经系统正规地应用2种以上抗癫痫药物治疗，且药物在体内达到有效浓度，并至少观察2年，发作仍然得不到有效控制。据统计30％癫痫患者经药物治疗后难以得到有效的控制，最终发展为难治性癫痫 。这些患者长期承受着由癫痫发作可能引起的各种并发症的巨大风险和长期无效治疗带来不必要的药物不良反应和经济损失。因此早期判断和治疗难治性癫痫非常重要。

    一、癫痫的分类及临床特点

    目前世界上普遍应用的是国际抗癫痫联盟在1981年提出的“癫痫发作分类方案”，在我国也已经普及并应用至今（如下表）。

    癫痫发作的分类主要是根据发作的临床表现及脑电图改变，原则上采用二分法，即发作起始症状及脑电图改变提示“大脑半球某部分神经元首先受累”的发作称为部分性/局灶性发作；反之，如果提示“双侧大脑半球同时受累”的发作则称为全面性发作。

    二、抗癫痫药物治疗的药物选择

    1．按癫痫发作及癫痫和癫痫综合征的类型选药：通常在癫痫确定诊断之后按不同的癫痫发作、癫痫和癫痫综合征的类型选择有效、安全、价廉和药源有保证的药物进行治疗是最重要的原则，国际抗癫痫联盟推荐的选择意见如下：

    (1)全面性发作及特发性全面性癫痫：①全面性发作：首选丙戊酸钠，次选拉莫三嗪、托吡酯、苯巴比妥；②青少年肌阵挛性发作：首选丙戊酸钠；次选拉莫三嗪和托吡酯；③失神发作：首选乙琥胺、丙戊酸钠；次选拉莫三嗪和托吡酯。(2)部分性发作及继发性全面性发作：首选卡马西平，次选拉莫三嗪、奥卡西平、苯妥英钠、托吡酯及丙戊酸钠。(3)脑病性癫痫：①Lennox—Gastaut综合征：首选苯丙氨酯、拉莫三嗪及托吡酯，次选苯二氮卓类、丙戊酸钠及唑尼沙胺；②West综合征：首选氨己烯酸、丙戊酸钠、激素，次选苯二氮卓类、拉莫三嗪、托吡酯、维生素B 及唑尼沙胺。

    2．影响抗癫痫药物选用的因素：抗癫痫药物的选择除按发作类型及癫痫综合征的类型选药外，其选择受许多因素的影响，除了按癫痫发作及癫痫综合征类型之外，选药时应考虑到多种因素，特别是应个体化进行选药，如患有全身强直一阵挛发作的癫痫育龄妇女拟近期受孕，应考虑到药物的致畸性，则不宜首选丙戊酸钠、苯妥英钠等致畸性较大的药物；老年部分性发作患者用华法林抗凝治疗时则不宜选用卡马西平、苯妥英钠等有肝酶诱导作用且能减弱华法林抗凝作用的药物；儿童应尽量避免选择对认知功能有损害的药物，如苯巴比妥、苯二氮革类药物等；有肾结石病史者不宜选用托吡酯、唑尼沙胺等

    3．避免选用可使癫痫发作或使癫痫、癫痫综合征加重的抗癫痫药物：近半个世纪以来，人们注意到抗癫痫药物本身可使癫痫发作加重，常见的药物见表2。

表2 可能加重某些癫痫、癫痫综合征的抗癫痫药物

注：GSWS：睡眠期连续性棘—慢波发放；GTCS：全身强直—阵挛发作

    如若发生使用抗癫痫药物后发作加重，除了抗癫痫药物本身的因素外，还应考虑到医源性因素，包括因诊断的分型错误而选错药物，如把伴有肌阵挛或自动症的肌阵挛性失神发作或自动症性失神发作，诊断为复杂部分性发作，而选择了卡马西平、苯妥英钠等药物治疗而使之发作加重。还有把仅有意识障碍的复杂部分性发作诊断为失神发作而选错药物等。因此在癫痫的诊疗实践中一定要牢记正确的诊断是实施正确治疗的基础。

    三、抗癫痫药物治疗应遵循的基本原则

    1．应尽量单药治疗：第一次单药治疗失败，换另一种抗癫痫药物仍然采用单药治疗；在先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失或权衡疗效与安全性后认为患者所受到的利益大于带给他的不利(如副作用)时可考虑联合药物治疗。

    2．在下列情况下开始用新的(非传统)抗癫痫药物治疗：(1)不能从传统的抗癫痫药物中获益。(2)由于下列情况不适合传统的抗癫痫药物治疗：有禁忌证；与患者正在服用的药物有相互作用(特别是口服避孕药等)；明显不能耐受传统的抗癫痫药物治疗；患者处于准备生育期。

    3．抗癫痫药物治疗应取得疗效与安全性的最佳平衡。

    4．抗癫痫药物的治疗应个体化：对于儿童应考虑到药物对认知功能及言语能力的影响；对于处于准备生育期的妇女，应尽量选择新一代抗癫痫药物治疗，要考虑到与口服避孕药的相互作用及该药的致畸性；对老年人应考虑该药对认知功能的影响及药物之间的相互作用。

    5．联合用药时的抗癫痫药物选择：当经两种或两种以上的抗癫痫药物单药的规范治疗仍不能获得有效的控制发作，或有多种癫痫发作形式而用单一药物不能获得控制发作时，可以考虑在原用药物治疗的基础上选择适当的其他抗癫痫药物联合治疗，在选择加用新的抗癫痫药物时需要遵循以下几个原则。

    ①选择与原用药物有作用相加的药物联合应用：从药代动力学的角度来看新选用的抗癫痈药物与原用药物有互补作用，而无不良的相互作用。如原用丙戊酸钠不能获益时，在选择新的抗癫痫药物时可以考虑选择拉莫三嗪，因为前者可使后者的代谢速度减慢，可使后者的用药量减少近1／2；反之，若原用拉莫三嗪治疗未获效时，亦可试行加用适量丙戊酸钠而可能获效。

    ②选择作用机制与原用药物不同的抗癫痫药物合用：选择作用机制与原用药物不同的抗癫痫药物合用，不推荐两种作用机制相同的抗癫痫药物合用，从多方面提高抗癫痫药物的疗效。如苯妥英钠及卡马西平均为钠离子通道阻滞剂，两者最好不同时使用；又如苯巴比妥与扑米酮、丙戊酸钠与丙缬草酰胺(癫健安)、托吡酯与唑尼沙胺亦不适宜合用，因扑米酮在体内代谢为苯巴比妥，癫健安在体内代谢为丙戊酸，托吡酯与唑尼沙胺均有碳酸酐酶抑制剂的作用。

    ③不宜选用与原用药物副作用相同或相似的抗癫痫药物合用：如苯巴比妥与苯二氮卓类药物均对认知功能有较大影响，两者最好不同时合用，托吡酯与唑尼沙胺均可能有体重减轻、感觉)麻木及泌汗障碍、肾结石等相似的副作用，两者不宜合用。

    ④在选择抗癫痫药物时应注意与非抗癫痫药物的不良相互作用：不仅抗癫痫药物之间有相互作用问题，而且抗癫痫药物与非抗癫痫药物之间也有相互作用问题，这主要与是否有肝酶诱导作用有关。在抗癫痫药物中具有肝酶诱导作用的有苯巴比妥、扑米酮、苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、苯丙氨酯和托吡酯，而无肝酶诱导作用的有乙琥胺、丙戊酸钠、苯二氮卓类、氨己烯酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、噻加宾和左乙拉西坦。

    四、抗癫痫药物停药时机的选择

    在使用抗癫痫药物治疗，癫痫获得完全控制后，可以考虑停药，但是究竟控制多少年后停药应个体化来考虑。首先应根据发作类型而定，通常原发性癫痫在完全控制2—4年，其中失神发作、儿童良性癫痫2年或2年以上不发作且脑电图正常时即可以考虑逐渐减量至停药。部分性发作，特别是复杂部分性发作服药时间需要较长，在完全控制发作4—5年，若无脑部结构性病灶，多次脑电图检查(最好是长程监测)正常，至少应无癫痫样放电，可以考虑逐渐减量，最后完全停药，一般从开始减量至完全停药的过程需要1年或更长时间。对于脑部有病灶的继发性、难治性癫痫即使是完全控制发作，脑电图亦无癫痫样放电，其停药亦需十分慎重，否则容易复发。当停药过程中或完全停药后又复发时需要重新服用抗癫痫药物治疗，可以使用原服用的抗癫痫药物治疗，其剂量为减药前的剂量或复发前的剂量，在完全停药后又复发时亦可另选择认为更恰当的其他抗癫痫药物治疗。