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系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。由于本病病因未明，多系统、多脏器受累，死亡率高，是较为棘手的难治病。
一. 发病机制：未完全明确，认为是具有遗传素质者，在环境因素和性激素的影响下，触发了异常的免疫应答。外来抗原（病原体、药物）引起B细胞活化，易感者免疫耐受减弱，B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合，将抗原呈递给T细胞，在活化T细胞刺激下，B细胞产生大量的多种自身抗体，导致组织损伤。
（一）基础研究进展
1. 细胞凋亡：资料显示，SLE的发生与凋亡紊乱密切相关。细胞凋亡增加和(或)凋亡细胞清除障碍，导致凋亡细胞积聚。而凋亡过程中自身抗原的暴露和被修饰则导致了自身抗原免疫原性增加，从而在凋亡细胞积聚时会导致具有免疫原性的自身抗原暴露于免疫系统，引起自身免疫反应的发生。
2. 树突状细胞（dendritic cells，DCs）：树突状细胞是最重要的专职抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC），对建立和维持免疫耐受起着重要作用。研究表明，病毒感染时，类浆细胞样树突状细胞分泌干扰素IFN-α，后者可诱导外周血单个核细胞（PBMC）向树突状细胞分化，并高效呈递凋亡细胞和核小体。随后，自身反应性CD4+T细胞和B细胞被激活，产生自身抗体，并与循环核小体结合，形成的免疫复合物又可以促使IFN-α的分泌，形成恶性循环。高水平的IFN-α可以直接抑制胸腺和骨髓，这也解释了SLE患者T、B淋巴细胞减少的现象。研究还发现SLE患者外周血类浆细胞样树突状细胞水平显著降低，而迁移率显著增加。
3. 造血干细胞缺陷：证据仅限于一系列免疫过继试验，并没有造血干细胞缺陷的直接证据。
（二）遗传：SLE被认为是由多种未知的遗传因素与环境因素相互作用而引起的复杂性疾病。遗传流行病学研究表明SLE的发生有显著的遗传基础。同卵双生子同时患病的机会为25%～69%，而血清抗体一致率却高达92%，异卵双生子同时患病的机会为1%～2%。由此可见，遗传因素非常明显。
二. 临床研究
（一）临床诊断
1. 抗核小体抗体（ANuA）：ANuA为SLE的一种极为敏感的诊断标志物，在抗dsDNA、Sm、DNP、AHA抗体阴性的SLE患者中其作用尤为突出，且与疾病活动性有明显关系。
2. 抗C1q抗体：抗C1q抗体与SLE发病密切相关，不仅能反映疾病的活动性，而且对预示内脏受累（尤其是肾脏受累）、皮肤损害及预后也起着重要作用。
3. FDG-PER：狼疮脑病是SLE一种致命的临床表现，早期诊断对治疗和预后起着重要作用。研究表明当狼疮脑病患者MRI无明显异常时，F18-荧光脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影术（F18-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography，FDG-PER）对判断脑损害不失为一种敏感而有用的方法。
（二）临床治疗：SLE病因不明，目前尚无明确的根治疗法。早发现、早治疗至关重要。健康教育不容忽视。大部分患者经有效合理的药物治疗，可长期缓解。
1. 健康教育：
了解一般知识，树立信心，打持久战。建立良好的医患关系，定期复查。避光，避免寒冷刺激，适当工作活动，疾病活动应看医生。采用避孕，病情稳定一年考虑生育。低脂饮食。
2. 药物治疗：
（1）NSAIDs
（2）抗疟药：羟氯喹、氯喹、羟氯喹 400mg/d，2-3月起效，氯喹 250-500mg/d，1-2月。具有眼毒性。
（3）激素：首选药
A. 无重要脏器损害：≤0.5mg/kg/d起始
B. 有重要脏器损害：≥1mg/kg/d（60MG）起始，首剂量要足够。
C. 病情控制后（8周），及时减药，10%-15%/两周，愈减愈慢，一旦复发，可暂时加量，直至最小量，5-15mg/d，清晨/隔日清晨顿服。
D. 激素冲击
急重症（严重肾病、脑病、重度血小板减少等）
0.5-1g甲泼尼龙在3小时内静脉输入，每周连用3-5天，可重复。
（4）沙利度胺：商品名反应停，其免疫调节机制是通过加速降解肿瘤坏死因子的mRNA，从而减少致炎活性，且还可以抑制血管增生。对皮疹、血管炎有效。
注意副反应：致畸、末梢神经炎、嗜睡。
（5）免疫抑制剂
A. 环磷酰胺：尤其是严重的肾损害、神经精神狼疮时，在用激素治疗时及早加用。
冲击方法（美国卫生研究院）：0.5-1g/m2，60分钟内静脉输入，每月一次，6次，之后每三月一次，至少两年，一般认为CTX冲击优于口服法。
副作用：远期致癌性，对性腺毒性。
B. 霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）：商品名骁悉（CellCept），它能高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖，能直接抑制B淋巴细胞的增殖而抑制抗体的形成，阻断细胞表面粘附分子合成，抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞、内皮细胞的增生。
初始剂量1.5g/d，分2次服用（体重>70Kg者2.0g/d，体重<50Kg者1.0g/d）；诱导治疗期6月，以后逐渐减量；维持剂量³0.5g/d；维持治疗时间过短，停药后易复发。
优势：改善肾功能，减少尿蛋白；改善免疫学指标及组织学表现；挽救常规方法治疗无效的系统性红斑狼疮病人；减少激素用量，降低其药物副作用；副作用少，减少常规方法治疗引起的并发症而增加的额外治疗、检查费用；增加病人依从性、提高生活质量。
C. 来氟米特（Leflunomide）：商品名爱若华，它能抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，抑制酪氨酸磷酸化，抑制嘧啶核苷酸合成，从而抑制IL-2等的产生，阻断活化淋巴细胞的增生，减少抗体产生。试用于治疗SLE伴活动性关节炎、狼疮肾炎、对其他药物治疗效果欠佳的狼疮患者等情况。有人认为爱若华联合激素治疗狼疮耐受性好，副作用少。
（6）雷公藤多甙：雷公藤多甙对狼疮肾炎有效，抑制性腺。
（7）溴隐亭：是一种多巴胺激动剂，可抑制泌乳素分泌。在NZB/W和其他狼疮鼠中，溴隐亭可使自身抗体的产生减少，并可使其延迟发病或不发病。在一些病例观察中表明有效，尤其对神经损害有效。一项随机对照研究发现，无高泌乳素血症的SLE患者接受溴隐亭治疗后，疾病活动指数下降，复发率减少。
（8）丙种球蛋白：大量免疫球蛋白冲击治疗，一般用量 300-400mg/kg/d，连用3-5天。在病情危重时，可与甲泼尼龙联合冲击。
3. 造血干细胞移植：通过异体或自体的造血干细胞植入受体内而获得造血和免疫功能重建的医疗手段。按造血干细胞来源不同分为骨髓移植、外周血干细胞移植、胎肝细胞移植和脐带血移植。目前认为是外周血干细胞移植前景好。近年来采用造血干细胞移植已成为重症红斑狼疮治疗的新方法。
自体HSCT治疗SLE的短期有效率各家报道结果不尽一致，一般在70-100%。Traynor等随访15例患者（12-66个月），平均36个月，移植后15例全部改善，SLE病情活动指数（SLEDAI）12例小于5，补体和抗ds-DNA抗体全部正常，2例在移植后37、40个月有复发，前者加泼尼松很快控制，后者需同时加CTX也很快缓解（移植前对CTX无效），10例患者随访1年以上不再用免疫抑制剂。
4. 生物治疗：处于积极研究和开发的领域较多，如CD4、CD5单克隆抗体、IL-1受体拮抗剂、C5b单克隆抗体、重组干扰素、粘附因子单克隆抗体和组织金属蛋白酶抑制剂等。
（1）美罗华（Rituximab）：是针对B淋巴细胞表面CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，国外已有研究发现美罗华对儿童起病的系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、狼疮肺炎、狼疮导致的血小板减少性紫癜、难治性狼疮有良好的效果，不仅临床症状得到缓解，而且可能可以使自身抗体得以清除。
（2）抗IL-10：处于实验阶段。
（3）CTLA4-Ig（抗CD40L 单克隆抗体）：在实验中。
5. 基因治疗：将基因转到患者体内从而表达基因产品以达到治疗目的。导入具有治疗作用的蛋白质基因，包括抗TNF-γ单克隆抗体、IL-10、IL-4、IL-13以及TGF-β等，这种称为体系基因治疗。在细胞内修饰基因的表达以治疗疾病。事实上这是生物治疗的发展和继续，基因治疗已由理论进入实践。
6. 主动免疫：T细胞疫苗
中南大学湘雅医院风湿免疫科 左晓霞
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